贝瑞基因三代测序技术布局加快：持续深入罕见病筛查，一年内取得多项进展
自2019年与三代测序仪研发制造企业Pacific Bioscience（简称“PacBio”）达成长期合作，到取得自主研发的三代技术相关专利，过去3年，以NIPT（无创产前筛查）起家的贝瑞基因以极快速度，在国内三代测序技术的临床转化开拓出一方舞台。
6月13日，贝瑞基因发布公告称，全资子公司北京贝瑞和康生物技术有限公司近日获得国家知识产权局颁发的发明专利证书。
公告显示，专利为公司自主研发，该发明涉及用于检测SMA（脊髓性肌萎缩症）中多种突变的引物组、试剂盒、方法和系统，主要包括构建三代测序文库、基于三代测序检测SMA疾病相关基因突变等。
值得注意的是，这是贝瑞基因第三代测序技术触达的第三种罕见病，在公司出生缺陷三级预防产品的布局内落下重要一子。
三代测序技术打开预防窗口，新款罕见病检测产品出炉
今年1月1日，新版医保目录正式实施。用于SMA的诺西那生钠注射液每针从近70万元降至3万余元，激起社会热烈讨论，而这也使SMA患者成为罕见病中的标杆群体，为公众了解罕见病打开 一扇窗口。
与许多罕见病一样，SMA是一种常染色体隐性遗传病（单基因遗传病），其患者脊髓内的运动神经元受到侵害，会逐渐丧失包括呼吸、吞咽在内的各种运动功能，是导致两岁以下婴幼儿死亡的严重遗传病。
据2020年发布的《脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识》显示，SMA发病率约为1/10000，人群携带率约为1/50。换言之，每50人中就有1个致病基因携带者，而每1万人中就有1个SMA患者，其家庭不仅将承担高昂的诊疗费用，还要承受巨大的身心痛苦。
尽管“疾病诊而能治”是每一位患者及医生的心愿，但在罕见病面前，借助早期筛查和诊断，将潜在疾病扼杀在摇篮中，具有重大的价值和意义。
今年6月，国家卫生健康委能力建设和继续教育中心拟开展基层罕见病筛查专项能力的建设项目。面向民族地区、乡村振兴重点帮扶地区免费提供罕见病、慢性病等基因筛查方面成熟规范的技术培训与实验室建设支持；面向有家族罕见病史的家庭，开展罕见病的基本知识及筛查意义宣传，加强精准化信息供给，提供具有针对性的罕见病筛查服务，提高罕见病的识别和诊断能力。
同月，贝瑞基因获得的三代SMA发明专利证书，让全面、高效的SMA筛查成为可能。
根据贝瑞基因提供的资料，SMA是由致病基因SMN1的功能缺失引起，正常人含有两个正常功能的SMN1拷贝，且每条染色体上包含一个拷贝（1+1）。SMA携带者有三种情况，即91%~94%的携带者只有一个正常功能的SMN1拷贝（1+0），2%~5%的携带者含有两个SMN1拷贝，但其中一个包含致病点突变（1+1D），另外4%的携带者为沉默携带者，即有两个SMN1拷贝，但都位于同一条染色体上（2+0）。
目前，国内SMA携带者筛查主要使用qPCR、MLPA和二代测序的方法，只能检测1+0携带者，因此检出率只有91%~94%，检测SMN1为2拷贝，但其实为携带者的残余风险为1/1245~1/415。
而三代测序具有超长读长、无GC偏好、对高度重复等复杂区域也能够准确测序等全面的技术优势。基于PacBio Sequel 三代测序平台，贝瑞基因目前已开发出全面SMA携带者筛查（Comprehensive analysis of SMA，CASMA）技术。
该技术在全球首次实现SMN1及SMN2基因近30kb全长序列的高效率三代HIFI测序，可同时检测SMN1及SMN2基因拷贝数、全基因范围内致病性点突变及Indels，并可主动提示沉默型“2+0”的携带风险。可大大改善SMA患者基因诊断及预后判断，可提高SMA新生儿基因筛查的效率，并可将SMA携带者筛查的残余风险降低4~5倍。相关研究成果已被国际分子诊断权威期刊《Journal of Molecular Diagnostics》接收。
科研、硬件、产品依次发力，三代测序技术布局循序渐进
事实上，这已经不是贝瑞基因首次在罕见病领域运用三代测序技术。
2021年8月，公司推出三代地贫检测产品，根据去年7月展开的临床前瞻性研究，在我国南方地贫高发省份12家医院纳入1759例血常规或血红蛋白检测阳性的临床前瞻性样本，与Sanger测序等金标准方法对比验证后，证实贝瑞基因三代地贫的检测准确性大于99.9%。
对于常规基因检测方法未能明确原因的罕见型地贫，三代地贫能够提升40%~60%的诊断效能；对于传统PCR及二代地贫的假阳性和假阴性，也可运用三代地贫进行验证。该产品在提高重型地贫的防控效率、避免因误筛带来的不必要产前诊断及在临床精准遗传咨询等方面均有着不可替代的优势。
近期，三代地贫检测试剂盒近期取得了医疗器械注册伦理批件，进入临床试验阶段。
而在先天性肾上腺皮质增生症方面，贝瑞基因于今年1月取得“同时检测先天性肾上腺皮质增生症（CAH）相关9个基因多种突变的引物组和试剂盒”的发明专利证书。
去年9月，兴业证券研报曾表示，贝瑞基因有望凭借三代地贫优异的检测性能，以及规模效应实现后，三代测序的成本下降占据较大市场份额。在地贫之后，公司也有望基于三代测序平台，进一步开发针对先天性肾上腺皮质增生症、脊髓性肌萎缩症等单基因遗传病的三级防控检测产品。
短短1年后，相关产品逐一取得进展，进一步印证了贝瑞基因三代测序检测技术的高转化速度。据贝瑞基因方面表示，公司这些年在三代测序的布局循着科研先行、硬件提速、产品落地的思路。
例如，在三代测序技术大量科研文献的基础上，贝瑞基因在三代测序领域开展了多项重磅临床研究并取得了丰硕成果，并在2019年与全球领先的三代测序仪研发和制造企业PacBio达成长期合作。双方联合开发的三代测序平台Sequel II CNDx目前已经进入医疗器械注册临床试验阶段。今年年初，贝瑞基因与PacBio携手开发三代桌面测序仪，以此服务中国临床多层次需求。
而在硬件不断提升的基础上，贝瑞基因依托第三代测序技术，以单基因遗传病为切入点，陆续落地罕见病检测产品。值得一提的是，这些产品与公司其他响应国家出生缺陷三级预防的核心产品一同，为遗传疾病筛查提供有力工具。
例如，针对SMA的预防，贝瑞基因此前还推出过携心安SMA携带者筛查产品，基于创新性的实时定量PCR检测技术，通过抽取2mL外周血，即可检测到SMN1的7号外显子的存在或缺失，目前已成为临床SMA携带者筛查应用广泛的检测方法。
对于三代测序技术的未来，贝瑞基因董事长、总经理高扬充满期待。他表示，从目前的观察看，中国临床市场对三代测序产品的接受程度非常高。“未来的临床场景，我们希望基于三代测序做到全基因病的筛查和未明确疾病的诊断，开发出大量适宜中国市场的基因诊断和筛查产品，成为临床和患者之间的技术桥梁。”文/李杰
