北京同仁医院血液科主任王亮：淋巴瘤药物研发须靠有机联合 才可能治愈更多患者

每经记者 林姿辰 每经编辑 魏官红
　　近期，国家癌症中心、中国医学科学院肿瘤医院发布了2016年中国恶性肿瘤流行数据，数据采集截至时间为2019年8月31日，覆盖3.8亿人。
　　与以往不同的是，该报告首次公布了各省主要癌谱流行情况。其中，淋巴瘤在全国的发病例数排名为第11位，高于白血病，是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。数据显示，我国每年约有10万名新发淋巴瘤患者，呈现出年轻化趋势。
　　4月19日，首都医科大学附属北京同仁医院血液科主任王亮教授做客每日经济新闻主办的名医会客厅直播间。
　　王亮表示，淋巴瘤分型众多，惰性淋巴瘤患者在首诊时多处于晚期，目前的主要任务是早期诊断，药物研发的内容包括小分子靶向药物、单克隆抗体、双克隆抗体、双特异性抗体、ADC类药物、CAR-T细胞疗法等。未来药物的研发必须要靠有机联合，才可能治愈更多患者。
　
　95%以上的淋巴瘤患者 没有明确致病原因
　　“我为什么会得淋巴瘤？”当一个淋巴瘤患者提出这个问题时，他大概率得不到明确答案，还可能在诊治过程中和另一位病友获得不同的治疗方案，这是因为淋巴瘤的亚型太多、疾病分子机制尚未明晰，更多归因于某些基因的突变。
　　据王亮介绍，淋巴瘤是起源于淋巴结和淋巴组织的恶性肿瘤，可发生于身体的任何部位，可分为非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤（HL）两大类，两者在淋巴瘤患者中分别占比90%和10%。
　　数据显示，2020年，国内NHL新诊人数约9.28万例，死亡人数约5.44万例；HL新诊人数为6829例，死亡人数为2807例。预计未来5年，NHL和HL的患病人数（全年龄）分别达到约26.06万例和2.31万例，比例进一步向NHL倾斜。
　　但这并不是淋巴瘤的全部分类。王亮介绍称，在NHL中占比超八成的，是B细胞类NHL。B细胞类NHL中，超过50%的患者属于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL-NOS），其次有10%左右的患者属于边缘区B细胞淋巴瘤。目前，我国最常见的亚型为结外NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤（非特指）（PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤（AITL）、间变大细胞淋巴瘤。
　　值得注意的是，这样的亚型结构与欧美国家有所不同。以慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）为例，欧美人群的年发病率达到（4-5）/10万，亚洲人群的发病率是其十分之一，国内每年大概只有不到4000例新发患者，最常见于65岁~74岁的人群。
　　由于起病比较缓和，多数发病时无特异性症状，患者常在健康体检或由于其他疾病化验血常规时偶然发现异常，CLL/SLL被视为“懒癌”，目前国内外主流临床指南推荐的药物BTK抑制剂是B细胞受体（BCR）信号转导通路中的关键激酶，也展现了B细胞淋巴瘤的共同特点，即BCR通路在致病过程中起到关键作用。
　　王亮告诉记者，经过现有的药物治疗，绝大多数CLL/SLL患者都能获得长期生存，这也意味着血液肿瘤进入慢病管理时代，患者要充满信心。
　
　中美治愈率差异 源于诊疗规范和药物可及
　　王亮指出，不同亚型淋巴瘤患者首诊时的分期不同——对于伯基特淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等侵袭性较强的淋巴瘤，患者短时间内就会出现肿大的淋巴结，首诊时多处于早期；但对于进展非常缓慢的惰性淋巴瘤，首诊时更多的是晚期患者，例如90%以上的套细胞淋巴瘤患者在首诊时已经处于Ⅳ期。
　　这让淋巴瘤的早筛充满挑战。“肠癌或者肝癌是可以通过肿瘤标记物提早筛查到的，但对于淋巴瘤来说，如果还没有转移到血液里，就是查不到的。”
　
　王亮表示，目前淋巴瘤的防治仍以早期诊断为主，尽管国内淋巴瘤亚型结构与欧美国家不同，但国内淋巴瘤治疗效果可期。例如，对于T/NK细胞淋巴瘤这一国内发病率更高的淋巴瘤，国内患者的10年生存率已经将近70%，领先国外水平近30个百分点。
　　但是，对于国内外都很常见的弥漫大B细胞淋巴瘤，国外的治愈率将近70%，国内却只有39%~40%。王亮认为，这种差异主要源于规范化诊疗和药物可及性的不同。
　　在诊疗方面，国外很多医院有固定的淋巴瘤治疗方案，患者必须根据医保要求应用特定方案，不允许擅自更改；但在国内，尤其是在三四线城市，患者用药相对随意，“有些诊断都没有特别准确就开始用药”。
　　在药物方面，国外企业更早地启动淋巴瘤创新药物研究，而且药物多在商业保险的覆盖范围之内，患者能够很快地拿到药物；而国内新药研发和进口药物上市时间有一定延迟，药品支付手段相对单一，患者往往因难以负担价格高昂的创新药而选择传统疗法，导致治疗效果并不理想。
　　“这是既往原因导致的现状。”王亮表示，近5年，在国内创新药企业大力研发新药、国家医保谈判降低创新药价格的助力下，患者尤其是在北上广深等一线城市的大医院就诊的患者已经可以很快地拿到最新的创新药，再加上卫健委、中国抗癌协会等机构牵头发起淋巴瘤的规范化诊疗推广，患者生存率已经得到显著改善，部分地区的弥漫大B细胞淋巴瘤5年治愈率已经能够达到55%~60%，和国外的差距显著缩小。
　　“目前，我们科室对于早期患者或者初诊的患者，都采用标准的治疗方案；对于复发难治或者没有标准方案的患者，我们也有多个临床研究入组，希望能够给患者提供更好的治疗方案。”王亮说。
　
　未来淋巴瘤药物的研发 必须要靠有机联合
　　王亮告诉记者，目前，淋巴瘤患者还存在一些相对普遍的、没有被满足的临床需求。例如业内对于淋巴瘤的具体发病机制（分子机制领域）还没有形成特别深刻的了解，二代测序、单分子测序、单细胞测序等基因检测手段价格非常昂贵，并非所有患者的亚型都能得到明确并选择治疗效果最好的靶向药物。
　　而且，将近40%~50%的淋巴瘤患者会出现耐药的情况。未来，如何去克服淋巴瘤耐药，使用新的治疗手段使患者能够再次治愈，在临床上拥有非常大的需求。目前，有企业在积极研发小分子靶向药物，新型单克隆抗体、双克隆抗体、双特异性抗体、ADC类药物，以及被形容为“一针消灭癌细胞”的CAR-T细胞疗法。
　　王亮表示，这些都是新药研发的前沿方向，但又各有挑战。其中，CAR-T细胞治疗“利用的是一个有功能的T细胞来改装，之后来杀伤癌细胞，对于化疗耐药的患者仍有效”，的确是可能给B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤，甚至是T细胞淋巴瘤治疗带来革新的方法，但价格高达百万，可及性较低，接受CAR-T细胞治疗后仍有将近一半的患者会再次复发。
　　而像CD20/CD3和CD3/BCMA这些近年出现的双抗药物，一方面可以识别肿瘤细胞，另一方面可以识别T细胞，因此可以帮助T细胞杀伤癌细胞，其疗效甚至可能与CAR-T治疗相媲美。
　　另外，ADC类药物由单克隆抗体和小分子药物偶联而形成，抗体负责识别肿瘤细胞，偶联物专门攻击肿瘤细胞，兼具传统小分子化疗的强大杀伤效应及抗体药物的肿瘤靶向性，对于一些耐药患者也有不错的效果。
　　“现在也有众多的小分子靶向药物，比如针对BTK、针对PI3K、针对BAT的抑制剂，还有一些免疫调节药物，可以说研发的管线是非常拥挤的，但是单靠这种小分子靶向药物是很难治愈一个淋巴瘤的。”
　　王亮告诉记者，淋巴瘤并不是单一通路的异常，如果只抑制一个通路，其他通路照样可以活化，未来药物的研发必须要靠有机联合，才可能治愈更多患者。